סרטן התאים הקטנים של הריאה-small cell lung cancer, התוצאה המובהקת ביותר של עישון

ראה גם את סוגי סרטן ריאות

נראה שבין הסוגים השונים של סרטן הריאה, תופס סרטן התאים הקטנים של הריאה-small cell lung cancer (להלן SCLC) מקום מיוחד במאפייניו האגרסיביים בהשוואה לסוגים אחרים של סרטן ריאה. למעלה מ-90% מבין סרטני הריאה מתחילים בסמפונות, אותם נתיבי אוויר גדולים דרכם מסופק האוויר לריאות. בין סוגי סרטן הסמפונות אנו מבדילים בין סרטן תאי הקשקש (squamous cell), סרטן התאים הקטנים, סרטן התאים הגדולים (non-small cell) ואֲדֶנוֹקרצינומה. ישנם גם סוגים נוספים של סרטן ריאה כמו סרטן תאי הנאדיות, המתחיל בבועיות האוויר (alveoli) של הריאה, וסוגים שכיחים פחות כאדנומה של הסמפונות, אמרטומה של הסחוס ועוד. אך נושא דברינו הפעם כאמור הוא ה-SCLC שתואר לראשונה על ידי Barnard בשנת 1926 בלשונו כ"סרקומה של תאים דמויי שיבולת-שועל במֶדיאסטינוּם" (אזור החיץ הבין-ריאתי).

בתחילת שנות ה-60 הוגדרו המאפיינים הייחודיים של SCLC כגון מיקומו במרכז הריאות, נטייתו לשלוח גרורות בשלב מחלה מוקדם, תגובה ראשונית מוגברת לטיפול כימותרפי ושכיחות גבוהה של גרורות המתגלה בשלב המחלה הסופני. נראה ש-40 שנה לאחר קביעת תכונות אלה, הן נותרו בעינן: למרות שרוב הלוקים ב-SCLC מגיבים היטב לכימותרפיה, למעלה מ-95% מתוכם בסופו של דבר, מתים מהמחלה. סוג זה של סרטן הריאה מהווה כ-14% מכלל המקרים החדשים של סרטני הריאה לסוגיהם, או כ-77 אלף מקרים של SCLC מתוך 550 אלף המקרים של סרטן הריאה שאובחנו בשנת 2004 בארה"ב ובאירופה. הרוב המוחלט, יותר מ-95% מהמאובחנים עם SCLC חלו במחלה כתוצאה מהיותם מעשנים בהווה או אף בעבר, והסיכון ללקות במחלה אנושה זו גדל באופן מובהק עם כמות הסיגריות הנצרכות ביום, וכן בהתאמה מוחלטת למספר שנות העישון.

יחד עם זאת חשוב להדגיש שהפסקת עישון בכל גיל מקטינה את התרחשות SCLC, בהשוואה לאלה הממשיכים לעשן. סקירה שהתפרסמה בשנת 2001 בכתב העת Chest, ובה נבחנו 27 מחקרים על השפעת הפסקת עישון על נתוני התחלואה בסרטן הריאה, הגיעה למסקנה שהפסקת עישון כרוכה בירידה בתחלואה בכל סוגי סרטן הריאה, אם כי הירידה התלולה ביותר היא דווקא בהתרחשות SCLC וסרטן תאי הקשקש. נשים, על פי סקירה, עלולות לחלות בסרטן ריאה כתוצאה מעישון יותר מאשר גברים, וככל שהעישון כבד יותר, הגמילה ממנו תניב הפחתה מובהקת יותר בתחלואה מסרטן הריאה, וגם בקריטריון זה, בנשים מעשנות כבדות הנגמלות מעישון, הירידה במקרי סרטן הריאה תלולה יותר מאשר בקרב גברים מעשנים כבדים המפסיקים לעשן. ההתקדמות בהבנת הביולוגיה של SCLC, כולל המנגנונים המולקולאריים של המחלה, התסמינים שלה, האבחון, הדרוג והטיפול בה, כל אלה שינו אך במעט את הנתונים הלא מעודדים בכל הקשור להישרדות ממחלה זו.

לכאורה, יכול להישמע הטיעון שהעישון גרם ל-SCLC בכ-97%, ניתן לשלוח אצבע מאשימה לעברם של חומרים מסרטנים-קרצינוגנים, ש-43 מהם נמצאים בעשן הסיגריה. ואף על פי כן, פחות מאחוז אחד מכלל המעשנים לוקים ב-SCLC במהלך חייהם, ונשאלת השאלה מה מייחד את אותו מקטע קטן של מעשנים הלוקים במחלה זו? הבה ננסה להתחקות על המנגנונים המולקולאריים העלולים להשתבש באופן העלול לגרום להופעת המחלה:

א.גורמי גידול והורמונים המופרשים על ידי תאי SCLC עצמם (autocrine hormones): ידוע שבאדם מופרש פפטיד שתפקידו להביא להפרשת ההורמון gastrin, ופפטיד זה הידוע כ-gastrin releasing peptide, או GRP, חשוב גם בשלב העוּבּרי וכן במבוגרים בתיקון ותִחזוק תאי החיפוי (אפיתל) בריאה. נמצא שתאי הסרטן מסוג SCLC יוצרים ומפרישים את הפפטיד האחרון, כמו גם פפטיד אחר הידוע כ-neuromodulin B. ידוע גם שעל פני תאי SCLC מופיעים קולטנים לשני פפטידים אלה, וכך מפרישים תאי סרטן ריאה אלה פפטידים הנקשרים אל קולטנים על פני אותם תאים עצמם. קישור זה לקולטנים גורם לשפעול (activation) עצמי של התאים, כעין לולאת הפעלה עצמית של התאים. ידוע שאם מטפלים בתאי SCLC הן בתרבית תאים או אף בניסויים בעכברים בנוגדן חד-שבטי המכוון כנגד אותו GRP, נגרם עיכוב של שגשוג תאי סרטן אלה, ולפחות בניסוי קליני אחד הושגה תגובה טובה בחולה מאובחן עם SCLC שטופל בעזרת הנוגדן האמור.

קולטן אחר על פני תאי SCLC המשחק תפקיד דומה בשפעולם של תאים סרטניים אלה, ידוע כ-c-kit, והוא למעשה אחד ממשפחה של קולטנים הידועים כ-tyrosine kinase receptors . קולטנים אלה אינם רק קושרים הורמונים, וגורמי גידול ופפטידים, אלה מבטאים בעצמם את פעילות האנזים המביא לזִרחון (פוספורילציה) של חומצת האמינו טירוזין, כשלב חיוני של שפעול התא על ידי אותם חומרים הנקשרים אל הקולטן. דוגמה קלאסית להורמון הנקשר לקולטן שהוא tyrosine kinase receptor הוא אינסולין.
מסתבר שתאי SCLC מפרישים גורם גידול הידוע כ-stem cell factor, הנקשר אל קולטני c-kit על פני תאי סרטן אלה, ומשגרים דרכם אותות לשפעול תאים אלה. זו אם כן דוגמה נוספת ל"הפעלה עצמית" (autocrine loop) בה תאי SCLC משפעלים את עצמם, וידוע שקולטני c-kit מתבטאים על פני כ-70% מתאי SCLC. היה זה אך טבעי לבחון את התרופה imatinib הידועה כ-Gleevec, הידועה כמעכבת של הקולטן טירוזין קינאז, ואשר הומלצה לטיפול בלאוקמיה מייאלואידית כרונית (CML). אך נראה על פי 2 ניסויים קליניים שהגיעו לשלב phase II, ש-Gleevec אינו יעיל במקרי SCLC.

ב. התבטאות-יתר של האונקוגנים מקבוצת MYC בתאי SCLC: גנים "חבויים" בתאים הידועים כאונקוגנים, שחשיבותם בהופעת תהליך סרטני היא משפחת האונקוגנים, ואחת ממשפחות האונקוגנים הללו ידועה כ-MYC, וחברים בה שלושה גנים: CMYC, NMYC ו-LMYC. אונקוגנים אלה מקודדים ליצירת חלבונים מזורחנים בגרעין התא, החיוניים בוויסות שעתוק הגנים בתא ובהחשת התרבות תאים אלה. ידוע שברבים מתאי SCLC יש התבטאות מוגברת של חלבוני MYC, וזו אחראית לשגשוג מהיר יותר של תאים אלה, ואמנם טיפול בתאי SCLC שבודדו מגידולים בבני-אדם עם חומרים המשבשים את ייצור חלבוני MYC תוך שהם פוגעים בחומצת הגרעין המקודדת אותם (MYC anti-sense DNA ), הביא להאטת גידול תאים אלה.

ג. גנים מדכאי סרטן: עוד בשנות ה-80 המוקדמות, נמצא חסר של חומר הגנטי על פני הזרוע הקצרה של כרומוזום מס` 3, בתאים של SCLC, ועובדה זו נכונה בתאי SCLC שמקורם בלמעלה מ-90% מכלל גידולי הריאה שנבחנו. עד כה הצטברו נתונים על חמישה "גנים מדכאי סרטן" (tumor suppression genes) שפעילותם השתבשה או שהיא בלתי נורמאלית ב-SCLC, מה שעלול להחיש את התפתחות תאי הסרטן מסוג זה.

1. הגן FHIT המקודד לאנזים diadenosine triphosphate hydrolase המשחק תפקיד בשלבים המקדימים של תהליך האפופטוזיס (מות התאים המתוכנן) ופגם באנזים זה ימנע את מותם של תאי SCLC. גן FHIT נמצא פגום ב-80% מגידולי SCLC שנבדקו.

2. הגן מדכא הסרטן-RASSF1 נמצא פגום בלמעלה מ-90% מן הגדולים של SCLC, והוא הגן המקודד לחלבון הנקשר ל-microtubules, אותם מבנים הנמצאים בציטופלסמה והחיוניים לשלמות מבנה התא, ועל ידי קישור זה נקטע תהליך המיטוזיס של חלוקת התא. פגם בתפקוד RASSF1 מאפשר לתאי סרטן זה לשגשג באופן מהיר יותר.

3. גן מדכא סרטן נוסף המשובש ב-SCLC ידוע כ-RARB, והוא הגן המקודד לקולטן של חומצה רטינואית (הצורה החומצית של ויטמין A), אשר נקשרת לקולטן זה ומדכאת פעולת חלבון הידוע כ-activator protein 1, ומשרה בכך את תהליך האפופטוזיס להמתת התאים. הגן RARB מדוכא בכ-72% מתאי SCLC, והדבר תורם בדיעבד לשגשוגם.

4. גן מדכא סרטן חשוב TP53, מקודד ליצירת גורם שעתוק (transcription factor) המגביל בדרך כלל את תהליך התקדמות חלוקת התא. כיון שהגןTP53 פגום בלמעלה מ-75% מתאי SCLC, יעודד הדבר את צמיחתם המהירה.

5. הגן מדכא הסרטן שפעולתו משובשת בלמעלה מ-90% מתאי SCLC, ידוע כ-RB1 מקודד לחלבון נושא זרחן הממוקם בגרעין התאים ואשר תפקידו לווסת את מעגל המיטוזה (חלוקת התא), שכן כאשר חלבון זה מאבד את הזרחן שלו, מתקדם התא בתהליך החלוקה מפאזהG1 ל-S. פגם בגן RB1, יעודד כמובן את חלוקתם המהירה של תאי SCLC.

הנה כי כן סרטן תאי הריאה הקטנים מתאפיין במספר תכונות מולקולאריות ייחודיות, שחשיבותן לא רק בקביעת חומרת מחלת סרטן זו, אלא עלולות אף לקבוע מי מהמעשנים ילקה בה. כאמור, זו מחלה קשה ביותר, עם סיכויי ריפוי צנועים מאוד. אמנם רק אחוז קטן מהמעשנים לוקים בה לשמחתם, אך אלה הלוקים בה הם באופן מובהק ביותר מעשנים. איש מאיתנו אינו יודע לפני שהוא נוטל את הסיגריה הראשונה, האם יתמזל מזלו והוא לא ייכלל בדיעבד בין הלוקים ב-SCLC, ואולי העצה הטובה ביותר לשוקלים להתחיל לעשן: אנא מכם, על תעמידו את גופכם במבחן זה.

בברכה,
פרופ' בן-עמי סלע
חזרה    ▲ למעלה