כיצד קשור אלכוהוליזם לתהליך הסרטני? חלק ב`

סרטן אלכוהול אלכוהול וסרטן, חלל הפה והלוע, סרטן הגרון סרטן הוושט סרטן ריאות בריאות מחלות טיפולים סרטן הכבד, סרטן המעי הגס סרטן פי הטבעת, וכן סרטן השד.

לחץ כאן לחלק א' של הכתבה

בחלק א' של מאמר זה על אלכוהוליות והקשר בינה לבין תהליכים ממאירים, הוסבר תפקידו החשוב של אצט-אלדהיד, התוצר הראשון בחילוף החומרים אתנול בגוף, בהתקשרות ל-DNA, יצירת מוטציות והשריית התהליך הסרטני. מסתבר שרמת אצט-אלדהיד ברקמות הגוף לאחר צריכת אתנול, איננה תלויה רק בכמות האתנול הנצרכת, אלא אף בגֶנוֹטיפ האינדיבידואלי של כל אדם האחראי לקידוד ויצירת האנזימים המפרקים אצט-אלדהיד. שני אנזימים, ADH (אלכוהול דהידרוגנאזה) ו-ALDH (אצטאלדהיד דהידרוגנאזה), הם האחראים העיקריים לכמות אצט-אלדהיד הנוצרת מצריכת אלכוהול.

מעניין לציין שב- 40 עד 50% מהאסייתים לדוגמה, רמת האנזים ALDH2 מאוד נמוכה ממוטציה נקודתית בעמדה 487 של האנזים בו חומצת האמינו ליזין החליפה שייר של גלוטאמין.

אנשים הומוזיגוטיים למוטציה זו אינם יכולים לחמצן אצט-אלדהיד, כאשר אלה ההטרוזיגוטים הם בעלי פעילות נמוכה אך ניתנת לגילוי של אנזים זה.

אכן, כאשר אנשים עם חסר אנזים זה להסב אצט-אלדהיד לאצטאט שותים אלכוהול, הם מגלים אי-סבילות בולטת לחומר, מאדימים בפניהם (flush), סובלים מבחילות קשות והקאות, וכל זאת מלגימת כוסית אחת.

מסתבר שהאנזים ALDH2 הרבה יותר משמעותי מאשר ALDH1בהסבת אצט-אלדהיד לאצטאט, ולכן הוא גם המשמעותי מבין השניים בקשר שלו לתהליך הסרטני.

עבודות קלאסיות של Yokoyama ביפאן הדגימו כיצד אנשים הומוזיגוטים למוטציה האמורה חשופים יותר ליצירת סרטן הוושט וחלקים אחרים של מערכת העיכול מצריכת אלכוהול ממושכת, וסיכונם של אלה לפתח ממאירות זו גדולה פי 15 מזו של אנשים ללא מוטציה זו. ואמנם Matsuda הדגים באופן מובהק שבאותם יפאנים הומוזיגוטים לאנזים זה, בהם רמת אצט-אלדהיד הייתה גבוהה, נרשם מספר גדול של תלכידים (adducts) שהם נקודות חיבור בין אצט-אלהיד ל-DNA, מקור המוטציות בחומצת הגרעין. תוצאות מוצקות אלה של המחקר ביפאן הביאו את האיגוד הבינלאומי לחקר הסרטן להגדיר באופן רשמי אצט-אלדהיד כבעל תפקיד ביצירת סרטן הוושט בשתיינים כרוניים.

אך כמו שבאוכלוסייה קיים מה שקרוי פולימורפיזם לגבי פעילותו של האנזים ALDH המסב אצט-אלדהיד לאצטאט, קיים גם פולימורפיזם לגבי האנזים ADA (אלכוהול דהידרוגנאזה) ההופך בשלב הראשון אתנול לאצט-אלדהיד. המחקר הראשון הגיע מפוארטו-ריקו בו הודגם שאנשים הומוזיגוטיים לאלל ADH1C*1 המקודד לאנזים שהוא פי-2.5 יותר פעיל מאשר האנזים ADH1C*2, הם בעלי סיכון מוגבר ללקות בסרטן, בפרט אם הם שתיינים כרוניים. להזכירכם, אם אמנם פעילות ADH גדולה יותר, משמעות הדבר שיותר אתנול הופך לאצט-אלדהיד, החומר הרלבנטי להתרחשות הסרטנית. במחקר המצוטט, הסיכון לסרטן הפה לאחר 8 לגימות מדי יום, גדל פי-40 (!!) באלה שהם הומוזיגוטיים לאנזים הפעיל יותר ADH1C*1 , בהשוואה לעלייה של פי-4 בלבד בשתיינים שהם הומוזיגוטיים לאנזים הפחות פעיל ADH1C*2. מדובר באלה השותים 40 גרם אלכוהול מדי יום משך שנים אחדות, שסיכונם גדל מאוד גם ללקות בסרטן הוושט והכבד. במעי הגס, בו עיקר אצט-אלדהיד נוצר על ידי חיידקים, התרומה של האנזים ADH של השתיין עצמו, פחות משמעותית.

שתיית אלכוהול מרובה נכרכה תמיד עם רמות גבוהות יותר של אסטרוגנים בנשים בגיל שלפני חידלון הווסת. הגברה זאת ברמת האסטרוגנים נצפתה אפילו ברמת אתנול בדם של 25 מיליגרם לדציליטר, המתאימה לצריכה של כוסית משקה אחת. המנגנון של עלייה זו ברמת האסטרוגנים אינו ברור אם כי הורמונים סטרואידליים דוגמת אסטרוגן, יכולים לעבור חילוף חומרים על ידי האנזים ADH, ויכולה להתרחש תחרות בין המטבוליזם של אתנול ושל אסטרוגן, באופן שככל שרמת אתנול מוגברת יותר, האנזים יפרק אתנול יותר מאשר אסטרוגן. לממצא זה יכולה להיות השפעה על הסיכון לסרטן השד, שהסיכון להתרחשותו מוגבר עם ריכוזי אסטרוגן מוגברים.

שחמת או צמקת הכבד (צירוזיס): צריכה כרונית של אלכוהול היא אחת הסיבות העיקריות לשחמת הכבד. במדינות המתועשות כמעט כל המקרים של קרצינומה של הכבד נגרמים בכבד עם שחמת, באופן שהאחרונה מוכרת כמצב "קדם סרטני". חשיפת כבד לאלכוהול באופן כרוני גורמת בו ליצירת תאים סגלגלים (oval cells), שנחשבים כעין תאי-אב בעלי נטייה מוגברת להיהפך לתאים סרטניים. הופעת תאים סגלגלים קדם-סרטניים אלה בכבד של חולדות שהוזנו באופן ממושל עם אלכוהול דווח לראשונה ב-1996 בכתב העת Hepatology, והתופעה מובנת היום וזוכה להכרה מלאה. החומרים המגרים את התאים הסגלגלים בכיוון של הפיכתם לתאים סרטניים הם שני הציטוקינים TNFα או Tumor necrosis factor α ו-TGFβ1 או tumor growth factor β1, שני גורמי גדילה הידועים בפעילותם המוגברת במחלה אלכוהולית של הכבד. בשתיינים כבדים, ידוע שיש רמות גבוהות במיוחד של TNFαהמופרש מתאי Kupfer, וגורם הגדילה האחרון פועל ביחד עם EGF, גורם הגדילה האפידרמאלי, שעלולים לסייע לשגשוג תאי סרטן בכבד.

בשנת 2005 הופיע בכתב העת החשוב Cell מאמר הדן במשמעותו של TGFβ1, גורם הגדילה שאתנול מעודד את פעילותו.TGFβ1 זוהה כמרכיב חיוני בתהליך היווצרות הממאירות, תהליך הידוע כ-EMT או epithelial-mesenchymal transition. גורם הגדילה TGFβ1 יכול להפוך ממדכא סרטן בשלביו המוקדמים, לעודד חשוב בשגשוגם של תאים סרטניים, בהתפתחות קרצינומה של המעי הגס, בשל יכולתו לווסת את תהליך ה-EMT האמור. מסתבר שגורם הגדילה TGFβ1 משופעל, לפחות חלקית, על ידי אצטאלדהיד ואותן חומרים מחמצנים פעילים-ROS, הנוצרים בחילוף החומרים של אתנול.

לפני למעלה מ-20 שנה, העלו חוקרים יפאנים השערה בכתב העת Cancer משנת 1985, לפיה בכבדים של אלה עם יצירת קרצינומה, מופיעים בשלב מוקדם יותר תאים אופייניים הקרויים תאי Mallory, וההשערה של חוקרים אלה הייתה שתאי אלה הם תאים קדם-סרטניים pre-neoplastic)). כיום, כבר מקובל שאכן תאי Mallory הם תאים מקדימים הופעת קרצינומה בכבד, בעיקר באלה עם שחמת , והם מופיעים לעתים קרובות שתיינים כרוניים.

מנגנונים אחרים של הנזק של אלכוהול:

א. אתנול וחלוף החומרים של רטינואידים.

רטינואידים הם חומרים מסיסים בשומן בעלי פעילות של ויטמיןA . ביניהם חשובה במיוחד חומצה רֶטינואית, שחשיבותה רבה בשגשוג תאים ובהתמיינות (דיפרנציאציה) שלהם, ולכן שיבוש או הפחתת רמת חומצה רטינואית יכולה להיות חמורה במובן של שיווי המשקל בשגשוג התאים, שמשמעותו בהתהוות של תהליך סרטני. צריכה כרונית של אלכוהול מפחיתה רמתם של ויטמין A וחומצה רטינואית בכבד, והיא קשורה להתרחשות של עיוורון לילה ושל אי-תפקוד מיני. ידוע על קשר הדוק בין רמות נמוכות שלך ויטמין A בנסיוב והתפתחות של קרצינומה בכבד, כאשר הסיבה העיקרית לרמה הנמוכה בכבד של חומצה רטינואית לאחר צריכת אלכוהול כרונית, נובעת מפירוק מוגבר שלה על ידי המערכת האנזימטית הידועה כציטוכרום P450 2E1או CYP2N1 המושרית על ידי אתנול. לאחרונה, הדגימו בחולדות שצרכו אלכוהול באופן ממושך תהליכם ממאירים בכבד בשל עליה ברמת ניטרוזאמינים, שהם קרצינוגנים ידועים.

ב. אתנול והשפעתו על מֶתילציה של DNA: גנים הקשורים לתהליכי מתילציה (העברת שיירי מֶתיל ל-DNA) חשיבותם רבה בביטוי גנים בתא: עודף מתילציה יש לה תפקיד משכך בשעתוק (transcription) של גנים, ואילו חסר במתילציה גורם להגברת שִעתוקם של גנים. נובע מכך שתהליכי מתילציה או החלשתם, קשורים לפעילות תקינה של התא או לקצב חלוקות מהיר כמקובל בתהליך סרטני. נשאלת השאלה כיצד אלכוהוליזם כרוני קשור לשיבוש מתילציה בתא, והראיות הן אכן בכיוון של השפעת צריכת אלכוהול מרובה בממאירויות של הכבד והמעי הגס. בעיקר קריטי העיכוב שגורם אלכוהול לסינתזה של SAMe או S-adenosyl-L-methionine, כאשר SAMeשנוצר בעיקר בכבד משמש כתורם האוניברסאלי של שיירי מתיל לריאקציות המתילציה הרבות.

בערך 1% מכלל ה-DNA עובר מתילציה על ידי שהמימן בפחמן מספר 5 של ציטוזין (הפירימידין המהווה אבן בניין ב-DNA) משוחלף על ידי שייר מתיל. ידוע שעל ידי מתן כרוני של אלכוהול נגרמת היפומתילציה או תת פעילות של הוספת שיירי המתיל ל-DNA, והגברת פעילות אונקוגנים שהם ראשית התהליך הסרטני. כדי לשמר פעילות מתילציה מספקת הגוף חייב לקבל אספקה של גורמים תזונתיים הקרויים "ליפּוֹטרוֹפּים" כגון כולין, בּתֲאין (betaine או גליצין תלת-מתילי) ומתיונין, כאשר שלישיה זו מייצגת חומרים המכילים שיירי מתיל, ותורמים בריאקציות מתילציה. ידוע שתת-תזונה כתוצאה מאלכוהוליות כרונית, גורם לדלדול אספקת שלושת הליפּוטרופים האחרונים, וכך מקופחת המתילציה בשתיינים. בנוסף, שתיינים לעתים קרובות חסרים במזונם גם קו-פקטורים לריאקציות של מתילציה כמו ויטמין B6 וויטמין B12, בעיקר בגין תזונה לקויה. וכך קורה ששתיינים הצורכים יותר מ-20 גרם אתנול מדי יום, מסתכנים פי 7.4 יותר מאלה שאינם שתיינים ללקות בסרטן המעי הגס.

לסיכום, צריכת אלכוהול בעולם, נמצאת בקו עלייה מתמיד. יין ישמח לב אנוש, ושתייה מתונה של כוסית עד שתי כוסיות ביום, אף נחשבת כטובה לבריאות באופן שיש לה יתרונות לכלי הדם והלב. אך שתיית אלכוהול, יש בה פיתויים שלא כולם עומדים בהם, ולעתים הרמת כוסית תמימה......מפתה להרמת כמה כוסיות נוספות.אין סוד בעובדה שב-20 השנים האחרונות היקף שתיית אלכוהול, בצורת משקאות חריפים ובירה, תפח לממדים משמעותיים בישראל. יותר בני-נוער צורכים אלכוהול במסיבות ונסיבות חברתיות מאשר בעבר, באקט של "חניכה לבגרות". אך אין צורך להרבות בצריכת אלכוהול עד איבוד שליטה ו"התבוססות בקיא", ודי שתייה כרונית שאינה מביאה לאיבוד חושים, אך פגיעתה הפיסיולוגית קשה. הארגון המתקרא "הקוד האירופי נגד סרטן" ממליץ על שתייה אלכוהול יומית שאינה עולה על 20-30 גרם אלכוהול, (שוות ערך ל-250 מ"ל יין או 500 מ"ל בירה) לגבר בריא, ומחצית כמויות אלה בנשים בריאות, למנוע מחלות-תלויות אלכוהול כולל סרטן. משרדי החקלאות והבריאות בארה"ב, ממליצים על 28 גרם אלכוהול ליום לגבר, ומחצית כמות זאת לאישה. אלה דיים לשמח את הלב....ולשמור על הבריאות.

בברכה,
פרופ' בן-עמי סלע
חזרה    ▲ למעלה